Wrocławska akademicka terapia CAR-T dla pacjentów bez szans na jej refundację 

Pierwsza w Polsce akademicka CAR-T została kilka dni temu zastosowana u pierwszego pacjenta Kliniki Hematologii, Terapii Komórkowych i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu. Ta chwila jest ukoronowaniem 6-letnich badań i nadzieją dla chorych, którzy na nie mogą liczyć na refundację takiej terapii z budżetu państwa. O tym, jakie nadzieje wiążą ze swoimi badaniami i komu dzięki temu będzie można pomóc, mówią prof. dr hab. n. med. Tomasz Wróbel, kierownik kliniki, oraz jego zastępczyni prof. dr hab. n. med. Anna Czyż. Rozmawia z nimi Maciej Sas.

Prof. dr hab. n. med. Tomasz Wróbel
jest kierownikiem Kliniki Hematologii, Terapii Komórkowych i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu – największego ośrodka hematologicznego na Dolnym Śląsku. Jest członkiem wielu towarzystw naukowych i grup badawczych, m.in. European Haematology Association, American Society of Hematology, Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków, Polskiej Grupy Szpiczakowej. Jest członkiem zarządu Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. Zainteresowania badawcze prof. T. Wróbla obejmują m.in nowotwory układu chłonnego. Wśród wielu projektów badawczych obecnie kieruje dwoma badaniami klinicznymi finansowanymi przez Agencję Badań Medycznych. Jest autorem lub współautorem ponad 600 publikacji m.in w New England Journal of Medicine, Lancet, czy Blood.

Maciej Sas: Terapię CAR-T stosujecie państwo z powodzeniem od kilku lat. Czemu więc ma służyć własna jej wersja? Skoro istnieje już gotowy produkt, po co tworzyć własny?

Tomasz Wróbel: To bardzo dobre pytanie! Jest kilka powodów, dla których warto stosować tzw. akademicką terapię CAR-T, czyli produkowaną we własnym zakresie. Po pierwsze możemy ją stosować w takich wskazaniach, które nie są refundowane przez NFZ dla komercyjnych produktów. Mówiąc krótko, mamy do czynienia z taką sytuacją, kiedy pacjent ma medyczne wskazania do podania CAR-T, wiemy, że to może zadziałać, ale nie może jej otrzymać, bo akurat w tej konkretnej sytuacji klinicznej terapia nie jest refundowana. Po drugie, dzięki własnej produkcji możemy CAR-T uzyskać znacznie szybciej niż te refundowane, co też nie jest bez znaczenia dla pacjenta z agresywnym nowotworem.  Ponadto jest to terapia, której proces przygotowania we własnym zakresie jest znacznie tańszy od CAR-T komercyjnych, finansowanych przez NFZ

Skoro pan o tym wspomniał, wypada zapytać,  jaki to jest rząd wielkości, jeśli chodzi o różnicę?

T.W.: Sądzę, że jest ona przynajmniej trzy razy tańsza od wersji komercyjnej. A na dodatek sami możemy ją przygotować przynajmniej dwa razy szybciej.

Anna Czyż: Warto też podkreślić, że na całym świecie (i w Europie, i w Stanach Zjednoczonych) rozwój terapii CAR-T, a więc terapii komórkami modyfikowanymi genetycznie idzie dwoma liniami. Pierwsza to produkty komercyjne, które są zarejestrowane przez wielkie firmy farmaceutyczne. Druga to wytwórnie i uniwersyteckie zespoły badawcze, które umożliwiają rozwój tej terapii w kontekście poprawy nowoczesnych technologii i rozszerzania wskazań do ich zastosowania na takie niszowe, które mogą nie interesować wielkiego przemysłu farmaceutycznego. Zwykle rejestracja produktów we wskazaniach niszowych jest mniej opłacalna ekonomicznie, ale produkty te mogą być niezwykle pomocne chorym z rzadkimi rozpoznaniami. Te dwie wymienione przeze mnie gałęzie nie konkurują ze sobą, a wręcz się uzupełniają. Posiadanie własnych zakładów inżynierii genetycznej, w których można rozwijać zaawansowane biotechnologicznie procesy, może służyć patentowaniu pewnych rozwiązań, które potem są komercjalizowane przez duże firmy farmaceutyczne.

Realizując nasz projekt, od początku chcieliśmy stworzyć platformę produkcyjną opartą na pracownikach Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu w kooperacji z innymi publicznymi centrami. Dzięki temu będziemy mogli rozwijać pomysły nie tylko w tym obszarze, o którym dzisiaj mówimy, czyli chłoniakach agresywnych z komórek B, ale także w różnych innych wskazaniach z zastosowaniem rozmaitych komórek modyfikowanych genetycznie. Mamy platformę, mamy sprzęt, mamy ludzi i dzięki temu możemy rozwijać i opracowywać nowe produkty w innych wskazaniach. To oczywiście zadanie na przyszłość, ale bez wykonania tego pierwszego kroku nie możemy liczyć na przyszłe szerokie zastosowanie – również w rozumieniu badawczym.

Warto też dopowiedzieć, że jeśli chodzi o tego typu komórki, które my produkujemy, to można je podawać albo w ramach badania klinicznego, albo w ramach tzw. wyjątków szpitalnych – obie drogi są możliwe.

Prof. dr hab. n. med. Anna Czyż
absolwentka Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu. Swoją karierę zawodową rozpoczęła w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku UM w Poznaniu, którą kontynuuje w Klinice Hematologii, Terapii Komórkowych i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, gdzie pełni funkcję zastępcy kierownika kliniki. W 2019 roku odbyła staż naukowy w znanym ośrodku terapii CAR-T w Tel Avivie. Jej zainteresowania naukowe wiążą się ponadto z transplantacjami komórek krwiotwórczych, chłoniakami, ostrymi białaczkami i nowoczesnymi zastosowaniami cytometrii przepływowej w diagnostyce hematologicznej. Wiceprezes Zarządu Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków, prezes Zarządu Polskiej Federacji Ośrodków Transplantacji Szpiku, członek zarządów Polskiej Grupy Białaczek u Dorosłych i Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. Lekarz specjalista hematologii, transplantologii klinicznej i chorób wewnętrznych.

Jak rozumiem to, co państwo stworzyliście i zaczęliście stosować to fundament, który w kolejnych latach pozwoli tworzyć nowe terapie bazujące na tym?

A.C.: Oczywiście, to baza do kolejnych badań.

T.W.: W pierwszym pytaniu zawarł pan stwierdzenie, że terapia CAR-T jest już znana. I to jest prawda, ale jest to technologia przyszłości, która nieustannie się rozwija. Dzięki naszym  badaniom możemy eksplorować nowe obszary. Naszym atutem jest świetnie przygotowany merytorycznie zespół, niezbędna aparatura i pomysły na kolejne projekty. Ważne jest, by podkreślać aspekt naukowy terapii CAR-T, a nauka to nie jest koszt, ale zysk, inwestycja… Proszę zobaczyć, ilu ludzi kończy każdego roku wydziały biotechnologii czy biologii – powinniśmy szukać dla nich obszarów pracy, w których mogliby swoje wysokie kompetencje wykorzystać. Jednym z przykładów jest właśnie obszar rozwiniętej biotechnologii, w której łączymy wiedzę z nauk podstawowych z częścią kliniczną. Możemy więc próbować pomóc pacjentom, wykorzystując wiedzę i umiejętności tych ludzi, którzy mają teoretyczne przygotowanie do produkcji tak wyrafinowanych produktów, jak CAR-T. Sam produkt końcowy może nie wygląda jakoś specjalnie ekscytująco, bo jest to „tylko” woreczek zawierający płyn i niewidoczne gołym okiem komórki, ale proces produkcji i idea tej terapii to naprawdę rzecz genialna! Zaczynając wiele lat temu pracę na hematologii w najśmielszych snach nie wyobrażałem sobie, że będę miał możliwość samodzielnego wyprodukowania genetycznie zmodyfikowanych limfocytów. Oczywiście nie byłoby to możliwe bez zaangażowania i wysiłku całego zespołu.

A.C.: Mówiąc krótko, celem naszego badania jest z jednej strony rozszerzenie dostępu tej terapii dla chorych na chłoniaki agresywne B-komórkowe z wysokim ryzykiem oporności na leczenie. Z drugiej natomiast, stworzenie platformy dla przyszłych uniwersyteckich badań obejmujących szersze wskazania i nowe technologie.

Kiedy kilka lat temu (na początku korzystania we Wrocławiu z terapii CAR-T) rozmawiałem z państwem, pani profesor Czyż mówiła o zastosowaniu tej metody głównie u pacjentów z chłoniakiem rozlanym B-komórkowym. W przypadku jakich innych chorób chcą państwo zastosować tę terapię teraz?  

A.C.: Rzeczywiście, obecne badanie kliniczne, do którego otwarcia prowadziło kilka lat ciężkiej pracy, obejmuje chorych na chłoniaki agresywne B-komórkowe. Jeśli natomiast mówimy o przyszłości (i to nie najbliższej, bo otwarcie nowego projektu oznacza ogrom pracy), to co najmniej kilka lat (pewnie będzie to trwało krócej, bo zawsze pierwszy etap jest najtrudniejszy, więc otwarcie następnego badania byłoby prostsze). Rzeczywiście, możliwości terapii CAR-T w tej chwili nie ograniczają się tylko do chłoniaków, ale dotyczą też ostrej białaczki limfoblastycznej, szpiczaka plazmocytowego,  chłoniaka Hodgkina, a nawet ostrej białaczki szpikowej. W tym kierunku prowadzone są badania w centrach uniwersyteckich w Europie, Stanach Zjednoczonych i w innych rejonach świata.

T.W.: Dodam, że są też wskazania poza tym schematem. Coraz więcej jest badań dotyczących wykorzystania CAR-T w reumatologii, w neurologii, w nefrologii, ale także w guzach limfy. Potencjał tej metody jest bardzo duży! Jak pani profesor wspomniała, oczywiście myślimy o tym, by rozwijać tę działalność, wykorzystywać terapię w przypadku kolejnych chorób, ale to jest koncepcja do zrealizowania w przyszłości. Teraz musimy kontynuować projekt, który udało nam się uruchomić. Chociaż rzeczywiście z nowymi zastosowaniami będzie nam łatwiej – wiemy już wiele rzeczy, które były dla nas dużą przeszkodą do pokonania: jak ominąć te naukowe mielizny, czy jak rozwiązać sprawy trudne od strony formalnoprawnej. Bo trzeba podkreślić, że wielkim problemem były dla nas właśnie kwestie formalnoprawne. Nie ma w tym niczyjej winy – tak się stało dlatego, że ta technologia jest zupełną nowością, więc przy jej rozwijaniu trzeba pokonywać zupełnie nieznane obszary. Żeby podać „żywy lek” (bo tak się to nazywa) pacjentowi, trzeba najpierw opanować i zwalidować metodę produkcji (wyprodukowaliśmy wiele preparatów na limfocytach od zdrowych ochotników do weryfikacji laboratoryjnej bez klinicznego zastosowania), a następnie zarejestrować badanie itd. Korzystając z okazji, chciałbym bardzo serdecznie naszym ochotnikom podziękować. Byli to pracownicy naszej kliniki, członkowie ich rodzin i przyjaciele. Jak widać, projekt ten wymagał ogromu pracy laboratoryjnej, administracyjnej, którą trzeba przejść, żeby zapewnić pacjentom maksymalne bezpieczeństwo. Właśnie dlatego to wszystko trwało tak długo, bo nie tylko my się tego wszystkiego uczyliśmy, ale też instytucje regulatorowe – dla nich również była to nowa sytuacja. Jak sądzę, to też wielu ludziom otworzy oczy i pokaże, że warto tę drogę rozwijać, że otworzy możliwości na inne projekty, które również chcielibyśmy realizować. Mamy ambicje, by to dalej rozwijać.

Jest to więc niejako wstawienie nogi w drzwi, pokazanie: „potrafimy i chcemy”?

T.W.: Oczywiście. Ale zapytał pan przed chwilą o leczenie chłoniaków. Takie było wskazanie do badań, bo chłoniaki B-komórkowe mają na swojej powierzchni określone antygeny (akurat w tym przypadku to CD19). Nie chcieliśmy zaczynać od wskazań zupełnie atypowych, ale zająć się konkretnie obszarem chłoniaków, bo to nie jest jedna choroba – chłoniaki agresywne to cała grupa chorób, to są różne sytuacje kliniczne. Naszym założeniem było więc leczyć takich pacjentów w najtrudniejszej sytuacji z bardzo agresywnymi chłoniakami, którzy szybko potrzebują skutecznej terapii. Taką ideę wysunęła pani profesor Czyż, żeby szukać skutecznych sposobów na leczenie takich pacjentów najbardziej doświadczonych przez los, z szybką wznową, opornych na chemioterapię. Chcieliśmy właśnie u nich jak najszybciej zastosować terapię, o której słyszeliśmy, że jest bardzo skuteczna (kiedy zaczęliśmy badania, ukazywały się pierwsze publikacje na ten temat).

Wspominaliście też państwo kilka lat temu, że wasza linia CAR-T ma być stosowana u chorych na wcześniejszym etapie choroby, niż w przypadku terapii komercyjnych.

T.W.: I tak się dzieje – stosujemy CAR-T już w pierwszym nawrocie, u pacjentów z wysokim ryzykiem.

A.C.: Zastosowanie terapii CAR-T w grupie wysokiego ryzyka to przesunięcie na wczesny etap, a więc w terapii drugiej linii u tych chorych, u których przewidujemy, że standardowe metody nie przyniosą trwałego efektu.

Można powiedzieć, że korzysta się z tej terapii profilaktycznie, żeby uniemożliwić rozwijanie się nowotworu?

T.W.: Nie, to nie jest profilaktyczne stosowanie. Mamy pacjenta z rozpoznaniem agresywnego chłoniaka, który jest leczony standardowo w pierwszej linii – chemioimmunoterapią. Około 30% tych pacjentów doznaje wznowy. Jeżeli ona występuje szybko, a więc do 12 miesięcy, możemy się spodziewać, że gdy pacjent ma taki szybki nawrót, to kolejna chemioterapia nie przyniesie u niego dobrego efektu. Pomysł na to badanie był taki, że skoro terapia CAR-T u pacjentów po wielu liniach leczenia (to wiemy z publikacji) jest skuteczna, weźmy takich, którzy mają szybką wznowę, których podejrzewamy, że kolejna chemioterapia niewiele da, więc zastosujmy terapię CAR-T wcześniej. Wiemy bowiem, że ta terapia jest skuteczna nawet u pacjentów po czterech czy pięciu nawrotach. Stosujemy więc tę immunoterapię, bo tym właśnie jest leczenie CAR-T,  wykorzystując inny mechanizm działania przeciwnowotworowego. Nawiasem mówiąc, w hematologii coraz rzadziej stosujemy klasyczną chemioterapię – ona w ogóle odchodzi do przeszłości. Coraz częściej używamy terapii celowanych i różnych form immunoterapii. Terapia CAR-T jest tylko jednym z elementów, który stosujemy, lecząc naszych pacjentów. Stereotypowe wyobrażenia o leczeniu nowotworów za pomocą chemioterapii powodującej wymioty i wypadanie włosów na szczęście coraz mniej odpowiada obecnym realiom. Mamy inne narzędzia, precyzyjniejsze, a CAR-T jest jedną z takich największych gwiazd, jeśli chodzi o skuteczność. Tak wynika z zarejestrowanych badań komercyjnych, choć oczywiście nie jest to metoda skuteczna w 100%.

Skoro pan już o tym wspomniał, to jaka jest ta skuteczność w porównaniu z klasycznymi metodami, wcześniej stosowanymi?

T.W.: Można założyć, że jest pięciokrotnie bardziej skuteczna od metod wcześniej stosowanych.

A jak wielu pacjentów będziecie leczyli waszą  terapią CAR-T?

A.C.: W ramach obecnie realizowanego badania klinicznego mamy przewidzianą grupę od 9 do 18 osób – w zależności od tego, jak szybko udowodnimy bezpieczeństwo i skuteczność naszej terapii.

To będą tylko chorzy z państwa kliniki?

T.W.: Nie, pacjenci mogą być z całej Polski.

A.C.: To będą dorośli chorzy leczeni albo w naszej klinice, albo skierowani do nas z innych ośrodków w sytuacji, w której spełniają kryteria naszego badania. Rekrutacja planowana jest na półtora roku.

Proszę powiedzieć, czy państwo jako pierwsi w Polsce wyprodukowaliście CAR-T uniwersytecką?

T.W.: Tak, w leczeniu chłoniaków to pierwsza taka terapia. Jeśli chodzi o akademickie badania, to według mojej wiedzy, jest to w ogóle pierwsze CAR-T akademickie w Polsce.

A.C.: Warto dodać, że w ciągu tych kilku ostatnich lat dla chorych z wczesną wznową i pierwotną opornością na polskim rynku pojawiły się również refundowane produkty komercyjne, ale my mamy szersze wskazania i nieco  szerszą populację chorych, która może z naszego badania korzystać. W międzyczasie zostały zarejestrowane nowe produkty firm farmaceutycznych refundowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia w podobnej grupie chorych i w podobnym wskazaniu. Natomiast nasze kryteria kwalifikacji są szersze, więc zabezpieczamy też tych chorych, którzy nie mogą sięgnąć po te komercyjnych.

W jakich sytuacjach w tej chwili to jest refundowane? Dla kogo jesteście ostatnią deską ratunku, gdy nie ma szans na refundację?

A.C.: „Ostatnia deska ratunku” to niedobre określenie w sytuacji stosowania leku już w drugiej linii – unikałabym tego sformułowania.

T.W.: Wiemy, że potrafimy pomóc pacjentom, którzy mają wczesną wznowę i są kandydatami do autologicznej transplantacji – tak jest w przypadku rozlanego chłoniaka z dużych komórek B. Można powiedzieć, że produkty komercyjne, refundowane są przeznaczone tylko dla pacjentów młodszych. A my wiemy, że to działa u wszystkich – niezależnie od wieku. Dlatego nasz pierwszy pacjent ma ponad 76 lat i nie miałby możliwości otrzymania terapii CAR-T refundowanej w Polsce.

Poza tym w naszym badaniu mamy też inne podtypy chłoniaków z antygenem CD19, o których wiemy, że terapia CAR-T może działać i że tego wskazania nie obejmuje refundacja NFZ. Uzupełniamy więc niejako ofertę leczenia grupy chorych, którzy szansy na taką terapię nie mieliby. Ale trzeba w tym miejscu podkreślić, że proces refundacji tej terapii w Polsce bardzo poszedł do przodu w ostatnich kilku latach. Nie jest więc tak, że dla takich pacjentów tylko my jesteśmy ostatnią deskę ratunku.

A.C.: W ogóle, gdy mówimy o drugiej linii, to chcemy walczyć o wyleczenie pacjenta i to nie jest ostatnia deska ratunku. Chodzi o wprowadzenie możliwie najwcześniej jak najbardziej skutecznej metody po to, by wyleczyć chorych z wysokim ryzykiem niepowodzenia innych metod terapeutycznych.

Podejrzewam, że koledzy z innych ośrodków akademickich obserwują państwa działania z nadzieją, że skoro coś takiego zrobiliście, to pomożecie pacjentom, którym u nich nie można pomóc?

T.W.: Oczywiście, na bieżąco rozmawiamy z kolegami, bo hematologia to dosyć wąska dziedzina, jeśli chodzi o liczbę ośrodków i lekarzy.

Jak może przystąpić do państwa programu? 

T.W.: Wystarczy zatelefonować do pani profesor Czyż albo do mnie (do sekretariatu kliniki) i powiedzieć, że jest taki pacjent. Na pewno oddzwonimy, porozmawiamy, omówimy kryteria włączenia i wyłączenia. Jeśli tylko pacjent spełni kryteria, to zapraszamy!

Kiedy będzie można powiedzieć, czy państwa terapia CAR-T zadziałała u pacjenta, któremu podaliście ją jako pierwszemu?

T.W.: To potrwa przynajmniej około czterech tygodni. Pacjent przez 2-3 tygodnie pozostaje w klinice, dlatego że ta terapia nie jest pozbawiona działań niepożądanych – niezależnie od tego, czy to jest wersja akademicka, czy komercyjna, to limfocyty aktywują odpowiedź immunologiczną. Wpuszczamy do organizmu chorego jego własne „uzbrojone” limfocyty, które są skierowane przeciwko antygenowi CD19 – one są jak „cisi zabójcy”, którzy zabijają tylko komórki z tym znaczkiem. Ale to powoduje aktywację układu odpornościowego u pacjenta, co oznacza różnego rodzaju działania niepożądane. To jest wpisane w ten sposób leczenia, więc chory musi tu pozostać na obserwacji.

A.C.: Czasami zamierzony efekt widać po czterech tygodniach, a czasami – po trzech miesiącach od podania komórek, czyli zwykle jest widoczny między 4. a 12. tygodniem od momentu podania.

Powiedzmy jeszcze, jak długo trwały badania nad tym, co państwo niedawno podaliście swojemu pierwszemu pacjentowi?

A.C.: Sama faza produkcyjna, badawcza – dwa lata. Podkreślmy, że sprawy legislacyjne były dość trudne, dlatego że (jak już wspominał pan profesor) nasz kraj wjeżdżał na te tory 4-5 lat temu, więc regulacje dotyczące produkcji komórek CAR-T również zmieniały się w tym czasie. Musieliśmy sprostać zmieniającym się regulacjom w czasie trwania projektu – to było duże wyzwanie…

Chcę poruszyć jeszcze jeden ciekawy wątek tego, co państwo robicie: pewną sporą kwotę na badania przekazały podobno dwie rodziny państwa pacjentów?

T.W.: Rzeczywiście, mieliśmy pacjenta (młodego człowieka) z opornym chłoniakiem. To było trochę inne wskazanie niż w naszych badaniach (nie było możliwości zastosowania CAR-T), ale ten pan miał bardzo troskliwą, energiczną żonę, która założyła dla niego fundację i starała się zebrać środki na jego leczenie. Zebrali sporą kwotę, bo około miliona złotych. Niestety, chory zmarł. Jego żona przyszła do nas i powiedziała, że na koncie fundacji ma sporą kwotę i że chce te pieniądze przeznaczyć na zastosowanie u kogoś innego  terapii CAR-T. Odpowiedziałem jej: „Wie pani co: wydamy te pieniądze i w efekcie pomożemy może jednemu pacjentowi… A jeżeli byśmy tak kupili sprzęt i pomyśleli o tym, żeby samodzielnie te komórki robić, nie pomożemy tylko jednemu choremu, ale może uda się te drzwi otworzyć znacznie szerzej”. Spodobał Jej się nasz pomysł. Telefonowałem do niej ostatnio, aby przekazać informację o postępach naszego projektu.

Potem spotkaliśmy jeszcze taką starszą panią, która straciła syna z rozpoznaniem chłoniaka. Również ona swój wdowi grosz (to było około 100 tysięcy złotych) przekazała nam, żebyśmy mogli to badanie rozwijać. Zainwestowaliśmy te pieniądze w sprzęt, w niezbędne odczynniki. Oczywiście powiedzmy sobie szczerze, że bez grantu Agencji Badań Medycznych nie bylibyśmy w stanie tego projektu rozwinąć. Ale darowizny od obu pań wykorzystaliśmy w całości na to, czego grant ABM nie obejmował.

A.C.: To są dwie takie historie osób, które zmarły z powodu chłoniaka przed rozwojem nowych technologii, a ich rodziny postanowiły wesprzeć naszą klinikę, wiedząc, że nowe technologie stoją u progu i że dzięki nim następni chorzy będą mogli z nich skorzystać i odzyskać zdrowie.

Fot. z archiwum M.S./
Fot. z archiwum UMW