Program lekowy SMA: sukces dzięki pacjentom

Nadzieja umiera ostatnia – głosił tytuł głośnej książki Haliny Birenbaum. Ci, którzy cierpią na rdzeniowy zanik mięśni, mogą śmiało uznać to krótkie zdanie za swoje motto. Jeszcze 5 lat temu pojawiali się w gabinecie neurologicznym jedynie po to, by sprawdzić, jak szybko okrutna choroba odbiera im zdrowie (w sumie w całej Polsce jest ok. 800-1000 osób cierpiących na SMA). Lekarze niewiele mogli im pomóc, bo nie istniał lek, który powstrzymałby rozwój choroby.

Wszystko zmieniło się 4 lata temu, gdy do użytku (najpierw w Stanach Zjednoczonych, a rok później w Europie) został dopuszczony pierwszy skuteczny lek – Nusinersen (znany też pod handlową nazwą Spinraza® ). Od początku 2019 roku możliwość bezpłatnego leczenia tym specyfikiem ma każda osoba cierpiąca na SMA, której przysługują świadczenia w ramach Narodowego Funduszu Zdrowia.

Na Dolnym Śląsku program wystartował w 2. kwartale 2019 roku. Pacjenci do 18. roku życia korzystają z niego na Oddziale Neurologii Dziecięcej Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. T. Marciniaka we Wrocławiu, a dorośli – w Klinice Neurologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu.

Objawy SMA

Przyczyną SMA (z angielskiego ang. spinal muscular atrophy) jest wada genetyczna – mutacja w genie SMN 1. Ma ją w Europie średnio jedna na 35 osób. Choroba pojawia się, gdy człowiek zostaje nią obdarzony przez oboje zwykle nieświadomych tego rodziców. Jej efektem jest obumieranie neuronów rdzenia kręgowego odpowiedzialnych za skurcze i rozkurcze mięśni. To prowadzi do zaniku mięśni szkieletowych, a w końcu do paraliżu i – przy braku możliwości leczenia – śmierci. Dlatego aż do chwili wynalezienia leku ta choroba była najczęstszą genetyczną przyczyną śmierci dzieci przed ukończeniem 2. roku życia. Dodajmy, że intelektualnie człowiek chory na SMA rozwija się zupełnie normalnie.

Objawy są zróżnicowane w zależności od tego, z jakim typem choroby mamy do czynienia (są 4 typy). – W przypadku typu I, czyli najcięższego, pojawiającego się najwcześniej, objawy zwykle nie są obecne ewidentnie przy urodzeniu – mówi dr n. med. Dorota Cichosz, neurolog dziecięcy, jedna z koordynatorek programu lekowego w szpitalu im. T. Marciniaka. – Zazwyczaj objawy pojawiają się w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia. Dlatego tak ogromna jest rola lekarzy rodzinnych i pediatrów w przypadku wizyt patronażowych i związanych ze szczepieniami. To oni jako pierwsi mogą wychwycić niepokojące symptomy – podkreśla.

Jak dodaje, to przede wszystkim osłabienie siły mięśniowej, hipotonia. Bardzo charakterystyczne jest zmniejszenie motoryki kończyn, zwłaszcza dolnych. – O ile dzieci całkiem nieźle się mają tuż po urodzeniu, a ich motoryka jest najczęściej prawidłowa, o tyle w kolejnych miesiącach życia słabnie. Po zaobserwowaniu takich objawów niezbędna jest szybka konsultacja neurologiczna – mówi dr Cichosz.

W typie II SMA choroba daje o sobie znać ok. 6.-18. miesiąca życia – dziecko siada samodzielnie, ale nie staje na nogach. Typ III ujawnia się po ukończeniu 12. miesiąca życia. W tym czasie maluch może już stawiać kroki samodzielnie. IV typ choroby dotyczy osób dorosłych – po 30. roku życia.

Im szybciej podamy lek, tym lepsze są rokowania

Start programu lekowego Ministerstwa Zdrowia to dla chorych na SMA rewolucyjna zmiana. Doktor Dorota Cichosz podkreśla, że im szybciej wykorzystywany w nim lek Nusinersen zostanie podany, tym lepiej dla pacjenta.

– Jest to związane z tym, że rdzeniowy zanik mięśni to choroba postępująca. Pacjenci z zaawansowanym stanem mają nasilone zaniki mięśniowe i przykurcze w stawach. To są zmiany, których tym leczeniem nie jesteśmy w stanie odwrócić – wyjaśnia. – Po podaniu leku obserwujemy u nich pewną poprawę w zakresie siły mięśniowej, natomiast jeżeli doszło już do uszkodzenia układu nerwowego, układu mięśniowego, układu szkieletowego, nie jesteśmy w stanie tego typu rzeczy odwrócić – przyznaje neurolog dziecięcy.

Dlatego im szybciej lek zostanie podany, tym większa staje się szansa na prawidłowe albo zbliżone do prawidłowego funkcjonowanie pacjenta. Badania przeprowadzone przez producenta na grupie ponad 20 dzieci wykazały, że  podany w okresie przedobjawowym radykalnie poprawił ich stan zdrowia. – Prawie 90% tych dzieci do 5. roku życia chodzi samodzielnie. A przypominam, że jest to taka postać choroby, która w naturalnym przebiegu sprawiłaby prawdopodobnie, że nie dożyłyby 5. roku życia – zaznacza jedna z koordynatorek programu lekowego dla dzieci na Dolnym Śląsku.

Jak to działa?

W programie lekowym Ministerstwa Zdrowia wykorzystywany jest lek Nusinersen – jedyny dotąd zarejestrowany w Europie. Drugi, który jeszcze nie uzyskał europejskiej rejestracji, to Risdiplam. Działają podobnie, a różnica polega na tym, że pierwszy podaje się w formie iniekcji do kanału rdzenia kręgowego, a drugi – doustnie.

Zanim pacjent dostanie lek, musi przejść procedurę dopuszczającą go do programu. Przede wszystkim więc wykonywane są badania genetyczne potwierdzające diagnozę i określające ilość kopii genu SMN2 w organizmie (niejako „zapasowego” względem uszkodzonego genu SMN1, który jest przyczyną choroby). Staranne badania mają też na celu wykazanie, czy w zdeformowanym wskutek choroby kręgosłupie jest miejsce, w którym możliwe będzie podanie leku. Jeśli nie, możliwe jest wykonanie specjalnego okna kostnego, które umożliwia punkcję lędźwiową.

Nusinersen (podobnie jak Risdiplam) działa w ten sposób, że aktywuje wspomniany przed chwilą „zapasowy” gen SMN2. – Wszyscy go mamy, jednak w przypadku osób zdrowych jego istnienie nie ma najmniejszego znaczenia. Ale jest ważny dla chorych na SMA, bo produkuje niewielkie, śladowe ilości zdrowego białka. Jak się okazało, jesteśmy w stanie tymi lekami tak wpłynąć na obróbkę już tego drugiego genu, że prawdziwego, dobrego białka powstaje dużo więcej – tłumaczy dr Dorota Cichosz.

Ale ten mechanizm oznacza, że lek musi być stosowany w sposób ciągły, bo jeżeli przestaje działać, wyczerpują się zapasy cennego białka i w efekcie organizm wraca do stanu chorobowego. Terapię trzeba więc prowadzić dożywotnio. Podaje się jego trzy dawki co dwa tygodnie, a czwartą – 4 tygodnie po trzeciej dawce. Potem chory musi przyjmować kolejne w ostępach 4-miesięcznych. Po roku wykonuje się ocenę skuteczności leczenia.

Kolejne terapie czekają

Warto poświęcić kilka słów również Risdiplamowi. Ten lek w Europie jest jeszcze terapią eksperymentalną. Ale działa tzw. program globalnego dostępu, który firma produkująca lek uruchomiła na całym świecie, również w Polsce. –To jest program dla pacjentów, u których albo nie ma możliwości leczenia Nusinersenem (brak dostępu do kanału rdzenia kręgowego), albo to leczenie nie przynosi efektu – mówi dr Cichosz. – To tak zwany program ratowania życia. Obecnie dotyczy on wyłącznie tych najcięższych postaci, czyli pacjentów z typem I choroby, ale prawdopodobnie będzie również rozszerzony na jej inne postaci.

Niedawno natomiast pojawiła się nowa nadzieja dla rodziców dzieci dotkniętych SMA – terapia genowa w postaci leku Zolgensma. Działa, wykorzystując inny mechanizm. – Terapia genowa polega na wprowadzeniu wektorem wirusowym do organizmu fragmentu DNA, który odpowiada brakującemu genowi. Bierzemy więc taką „kapsułkę” wirusa, z której zupełnie usunięty został środek. W ten sposób dostarczamy organizmowi DNA, na podstawie którego komórka produkuje białko, jakiego nie posiadała w sposób naturalny – mówi dr Cichosz. – Idea tej terapii jest więc taka, że ten fragment DNA nie będzie dziedziczony, a to bardzo istotne, bo teoretycznie ten dostarczony element nie powinien negatywnie działać na organizm, a więc zwiększać ryzyka nowotworzenia – podkreśla.

Jak dodaje, na razie trudno oceniać skuteczność tej terapii, bo zbyt mało czasu minęło od chwili jej zastosowania u pierwszych pacjentów. Różni się od Nusinersenu i Risdiplamu jeszcze trzema elementami – po pierwsze, mogą go przyjmować tylko małe dzieci. Po drugie, nie jest w Polsce refundowana. I wreszcie po trzecie, jest nazywana najdroższym lekiem świata – co prawda podaje się lek tylko raz, ale kosztuje to ok. 9 mln zł. Dlatego rodzice dzieci z SMA organizują zbiórki społeczne na ten cel.

– Jeszcze do niedawna można było skorzystać z tej terapii tylko za granicą. Większość pacjentów wyjeżdżała do Stanów Zjednoczonych, a niektórzy również do Budapesztu – mówi dr Dorota Cichosz. – Od niedawna w Polsce również podaje się terapię genową w ośrodku lubelskim. Wiemy, że mają tam już kilkunastu pacjentów po podaniu leku. Są to również pacjenci, którzy pozostają pod naszą opieką – uzupełnia. Co istotne, podawany w ramach programu lekowego Nusinersen też nie jest wcale tani – jedna jego dawka kosztuje ok. 314 tys. zł.

Lekarz Anna Dobrzycka-Ambrożewicz dodaje, że w szpitalu im. T. Marciniaka w tej chwili  prowadzone są badania kliniczne nad czwartym lekiem – Branaplamem, doustnym podobnie jak Risdiplam. – Różnica jest taka, że Branaplam podaje się raz w tygodniu, a Risdiplam – codziennie. Ale, podkreślam, to dopiero etap badań klinicznych – mówi neurolog dziecięcy ze szpitala przy Fieldorfa we Wrocławiu.

Powrót optymizmu

Pojawienie się leku na rdzeniowy zanik mięśni dało wielką nadzieję, nie tylko pacjentom, ale także ich rodzinom, bo z SMA zmaga się całe otoczenie chorego. Podawany chorym lek przede wszystkim powstrzymuje rozwój choroby. To dla pacjentów absolutna nowość – przecież kiedy dziecko ma kilkanaście lat i przez całe swoje życie doświadczało tylko takiego stanu, że jest zawsze gorzej, nie miało żadnej motywacji. Pamięta jeszcze, że kiedyś samodzielnie chodziło. Teraz jeździ na wózku, jest coraz słabsze. Jeszcze dwa lata wcześniej mogło rzucić piłką, teraz – nie ma na to szans. – Nagle taki chłopiec dostaje lek i się okazuje, że jest silniejszy, potrafi rzucić piłką na 3 metry i na dodatek może  samodzielnie obrać sobie mandarynkę, a wcześniej tego nie był w stanie zrobić. To w życiu takiego młodego człowieka prawdziwa rewolucja! – opowiada obrazowo dr Dorota Cichosz.

Pod jej opieką jest np. chłopiec z zaawansowaną chorobą, niesiedzący, który przed podaniem leku wykonywał ruchy jedynie w zakresie nadgarstka jednej ręki. – Po podaniu pierwszej dawki przyjechał uśmiechnięty i powiedział z radością: „Pani doktor, ja wcześniej mogłem grać na tablecie tylko lewą ręką, a teraz mogę również prawą!”. W jego życiu to była rewolucja – mówi wrocławska neurolog. – Po kolejnych dawkach ten pacjent coraz lepiej stabilizuje głowę. Teraz, jeżdżąc na wózku, jest w stanie głowę obracać, nie musi mieć dodatkowej stabilizacji, to dla jego komfortu ogólnego też jest znaczące. I poprawia się siła mięśniowa zarówno w zakresie kończyn górnych, jak i dolnych.

Co zmienić w przyszłości

Pytane o to, co chciałyby zmienić w leczeniu dzieci chorych na rdzeniowy zanik mięśni, obie lekarki zajmujące się programem lekowym SMA w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym im. T. Marciniaka, odpowiadają konkretnie.

– Chciałabym, żeby doustny Risdiplam mógł być podawany tym pacjentom, którym z różnych przyczyn nie możemy podać Nusinersenu – mówi dr Dorota Cichosz.

Natomiast lek. Anna Dobrzycka-Ambrożewicz stawia na coś, co pozwoliłoby uniknąć wielu rodzinnych tragedii związanych z SMA. – Wszyscy bardzo byśmy chcieli, żeby został uruchomiony program skriningu noworodków. Dzięki temu dalibyśmy szansę dzieciom obciążonym tą chorobą na prawidłowy bądź prawie prawidłowy rozwój. Można powiedzieć górnolotnie, że uratowalibyśmy im życie, bo naturalny przebieg najcięższego, I typu tej choroby jest taki, że dzieci zwykle do 2. roku życia umierały. Dzięki lekom mają szansę na prawidłowy rozwój – wyjaśnia.

Jak się leczy dorosłych?

Do programu lekowego zakwalifikowało się na Dolnym Śląsku również 30 pacjentów dorosłych. Nie wszyscy jednak przyjmują Nusinersen – z różnych przyczyn. – Ostatnia nasza pacjentka miała tak dużą deformację kręgosłupa, że nawet pod kontrolą radiologiczną z zastosowaniem angiografu rotacyjnego nie udało się znaleźć miejsca odpowiedniego do podania leku – mówi dr hab. n. med. Magdalena Koszewicz z Kliniki Neurologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu, koordynatorka programu lekowego SMA dla osób dorosłych na Dolnym Śląsku. – Została zakwalifikowana do zabiegu operacyjnego wykonania okna kostnego, przez które (mamy nadzieję) podanie leku będzie możliwe.

Jak dodaje, są też dwie inne pacjentki, które ze względu na trudności przy nakłuciu lędźwiowym, zdecydowały się na podawanie leku poprzez nakłucie podpotyliczne. – Dzięki naszym staraniom od stycznia bieżącego roku taka droga podania leku, wcześniej stosowana na świecie, została także zaakceptowana w Polsce i wpisana jako metoda alternatywna w wytycznych programu terapeutycznego. Ale to są pojedyncze przypadki, bo nakłucie podpotyliczne jest wykonywane tylko w wyjątkowych sytuacjach – tłumaczy neurolog.

Procedura związana z kwalifikacją do programu oraz zasady jego prowadzenia są podobne jak u dzieci. Jednak w wielu przypadkach znacznym utrudnieniem są wspomniane przez neurologa bardzo duże zmiany w zakresie kręgosłupa. Ale Klinika Neurologii ma prawdziwego asa w rękawie – wszystkie zabiegi u pacjentów odbywają się wówczas z użyciem angiografu rotacyjnego i wirtualnej nawigacji umożliwiającej pozycjonowanie igły na podstawie danych laserowych. – Pan doktor habilitowany Maciej Guziński z Zakładu Radiologii Ogólnej, Zabiegowej i Neuroradiologii Katedry Radiologii służy nam bezcenną pomocą nawet w skrajnie trudnych przypadkach – podkreśla dr hab. Magdalena Koszewicz. – W związku z czym czasem „porywamy” się na podawanie leku pacjentom, którzy przyszli do nas z innych ośrodków, gdzie z tego powodu nie zostali zakwalifikowani do programu.  Dodajmy, że ponad połowa naszych dorosłych pacjentów wymaga takiej wysokospecjalistycznej pomocy radiologa w czasie podawania leku – zaznacza.

Jak mówi koordynator programu ze szpitala przy Borowskiej, w okresie rocznej obserwacji stan kliniczny większości naszych pacjentów poprawia się. Tylko jedna pacjentka wycofała się z programu ze względu na objawy uboczne. Nasz „rekordzista” po podaniu dawek wysycających poprawił się aż o 9 punktów w skali Hammersmith, zaczął chodzić sprawniej i tylko z niewielką pomocą.

Jak mówi, pacjenci dorośli mają mniejszą szansę na wyraźną poprawę – choćby ze względu na nasilony zanik mięśni i ogromne deformacje kręgosłupa. Szans na normalne chodzenie wielu z nich nie ma. – Ale jeżeli pacjent będzie miał większą wydolność fizyczną, jeżeli będzie się mógł lepiej rehabilitować (co jest elementem koniecznym terapii), nie będzie miał powikłań, m.in. oddechowych z powodu tego, że jest pacjentem leżącym, a to jest to już wielki sukces – zaznacza dr hab. Magdalena Koszewicz. U pacjentów dorosłych najważniejsze jest powstrzymanie postępu choroby.

Za mała dawka leku?

Co po kilkunastu miesiącach funkcjonowania programu wydaje się niezbędne do zweryfikowania? – Z naszych ponad rocznych obserwacji wynika, że dawka leku stosowana u osób dorosłych chyba powinna być wyższa, bo na razie jest dokładnie taka sama jak w przypadku dzieci. Być może trzeba też zwiększyć częstość podawania leku. Badania kliniczne w tym zakresie już zostały rozpoczęte – dzieli się spostrzeżeniami dr hab. Magdalena Koszewicz.

Problemem, jak dodaje, jest fakt, że Nusinersen podaje się dokanałowo. W tej chwili neurolodzy czekają na leki podawane dożylnie i doustnie, np. Risdiplam. – Leki doustne ułatwią terapię, bo wykonywanie co 4 miesiące nakłucia lędźwiowego nie należy do przyjemności, na pewno nie jest obojętne dla organizmu i może się wiązać z różnymi powikłaniami – mówi neurolog z Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego.

Niezwykła historia małego Stasia

Urodzony 20 sierpnia w Uniwersyteckim Szpitalu Klinicznym we Wrocławiu Staś jako pierwsze dziecko w Polsce już w pierwszej dobie życia otrzymał Nusinersen. Dzięki temu ma szansę na (być może…) zupełnie normalny rozwój i życie. Dlaczego jednak zabieg przeprowadzono w Szpitalu Uniwersyteckim przy ulicy Borowskiej, a nie na Oddziale Neurologii Dziecięcej przy Fieldorfa?

Doktor hab. Magdalena Koszewicz mówi, że stało się tak z przyczyn technicznych. –Wiedzieliśmy, że Staś jest chory dzięki badaniom prenatalnym, które zostały wykonane, ponieważ poprzednie dziecko rodziców Stasia zmarło na SMA. Chłopiec musiał więc się urodzić w specjalistycznym ośrodku – tłumaczy. – I tak przyszedł na świat w Klinice Ginekologii i Położnictwa naszego szpitala, a nie w Szpitalu im. T. Marciniaka, gdzie nie ma oddziału położniczego. Ale tam z kolei mieści się ośrodek neurologiczny specjalizujący się w leczeniu dzieci z SMA.

Lek czekał w naszej szpitalnej aptece na Stasia. Neurolog dziecięcy, lek. Anna Dobrzycka-Ambrożewicz zbadała chłopca pod względem neurologicznym, neonatolodzy wykonali nakłucie lędźwiowe w płytkim znieczuleniu i można było podać lek natychmiast. – By tak się stało, niezbędne było bardzo szybkie dopełnienie wszystkich formalności. Przygotowania trwały kilka tygodni, ale wszystko zostało zrobione na czas – podsumowuje sprawę krótko dr hab. Magdalena Koszewicz. – Drugą dawkę leku chłopiec otrzymał także w naszym szpitalu, a trzecią  – już w Oddziale Neurologii Dziecięcej Szpitala przy ul. Fieldorfa.

– Ale trzeba podkreślić, że lekarze ze szpitala w Rzeszowie podali lek takiemu pacjentowi, jak nasz Staś w drugiej dobie życia. Myślę więc, że nie należy umniejszać ich sukcesu. Dla mnie to jest o tyle istotne, że tam nie było takiego szumu medialnego, jak u nas, a przecież zrobili równie dużą rzecz – zastrzega lek. Anna Dobrzycka-Ambrożewicz, neurolog dziecięcy ze szpitala im. T. Marciniaka.

Program wręcz wzorcowy

Na podkreślenie zasługuje jeszcze jedno w tej sprawie – sprawne działania programu lekowego SMA, nie tylko zresztą jak na warunki polskie. – Jesteśmy drugim państwem w Europie pod względem liczby pacjentów chorych na rdzeniowy zanik mięśni włączonych do tego programu lekowego. Wydaje się, że naprawdę jest się w tym przypadku czym chwalić – nie ma wątpliwości dr Dorota Cichosz. W całej Polsce do programu zakwalifikowano ok. 600 osób, z czego ponad 60% to dzieci.

Koordynatorka programu ze Szpitala Uniwersyteckiego, dr hab. Magdalena Koszewicz zaznacza, że ten sukces to w dużej mierze zasługa pacjentów dorosłych. – To niezwykle aktywna grupa osób. Nie użalają się nad swoim losem. To są osoby w większości posiadające własne rodziny, partnerów, zdrowe dzieci. Wielu z nich pracuje, a na dodatek wszyscy bardzo się wspierają – wylicza neurolog z Borowskiej.

Jak mówi, to ci ludzie zrobili bardzo dużo, by program lekowy wszedł w życie. – Do tej pory praktycznie nie znaliśmy pacjentów z SMA. Dlaczego? Choroba była rozpoznawana najczęściej w dzieciństwie, chorzy dorośli rzadko chodzili do neurologa, bo nie było takiej potrzeby, nie było leków – opowiada dr hab. Magdalena Koszewicz. – Poznaliśmy ich dopiero teraz, gdy zgłosili się do programu. Mamy pacjentów z bardzo dużym stopniem inwalidztwa, nawet leżących, którzy np. prowadzą własne firmy. Są naprawdę niesamowici!

Maciej Sas