Pionierska terapia genowa zastosowana w USK ratuje życie chłopcu z wrodzonym niedoborem odporności

Mały Olaf jest czwartym na świecie, a pierwszym w Polsce pacjentem, u którego zastosowano nowatorską terapię genową. W Klinice Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu spędził cztery miesiące, zanim mógł wraz z mamą wyjść do domu.

Ciężki złożony niedobór odporności z mutacją genu RAG1 to choroba podstępna i śmiertelna, jeśli szybko nie zostanie zastosowane skuteczne leczenie. Po urodzeniu obarczone nią dziecko jest wspierane przeciwciałami IgG, które dostało od matki. Później, gdy ta ochrona przestaje działać, małego pacjenta zaczynają nękać groźne dla życia, ciężkie do wyleczenia infekcje oportunistyczne. Dlatego, jak podkreśla prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kałwak, kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu, chłopiec i jego rodzice mogą mówić o odrobinie szczęścia w tym wielkim nieszczęściu.

– Olaf urodził się w maju ubiegłego roku na Islandii. Dzięki screeningu noworodkowemu, który tam jest wykonywany rutynowo, udało się u niego szybko rozpoznać zaburzenie genetyczne. Ono tak naprawdę jest letalne, jeśli w pierwszym roku życia dziecka nie wykona się przeszczepienia komórek macierzystych od dawcy – podkreśla prof. Kałwak. – To, niestety, wiąże się z ryzykiem, a cała taka terapia jest skuteczna w przypadku 60-70% pacjentów. Na szczęście dzięki naszej  współpracy z ośrodkiem w holenderskiej Lejdzie mieliśmy możliwość zaproponowania czegoś zdecydowanie bezpieczniejszego, a skuteczniejszego: podaliśmy Olafowi zmodyfikowane genetycznie komórki hematopoetyczne, czyli tzw. komórki macierzyste.

To terapia rozwijana od 20 lat przez Centrum Medyczne Uniwersytetu w Lejdzie w Holandii (Leiden University Medical Center – LUMC). Do tej pory poza Polską została zastosowana u trójki pacjentów.

Ostry reżim sanitarny

O tym, że mały Olaf jest pozbawiony odporności jego rodzice dowiedzieli się trzy tygodnie po narodzinach dziecka. – Zadzwonili do nas ze szpitala, że musimy powtórzyć badania i przyjechać na powtórne pobranie krwi, bo chyba nastąpił jakiś błąd – wspomina mama malca Anna Korytkowska. – Od razu w głowie zapaliły nam się czerwone lampki, że to może być coś poważnego – dodaje.

Z rodzicami spotkał się dyrektor ośrodka, który wyjaśnił, na czym polega wada genetyczna ich dziecka, po czym przedstawił możliwości leczenia za granicą: w Wielkiej Brytanii, Szwecji, Holandii lub w Polsce (a konkretnie we Wrocławiu). Mama i tato chłopca chwilę zastanawiali się, jakie rozwiązanie wybrać, bo terapia genowa jest czymś zupełnie nowym. – Musieliśmy zdecydować, czy podjąć ryzyko, czy może skorzystać z lepiej znanych, standardowych metod leczenia. Wytłumaczono nam, że nawet gdyby ta metoda nie przyniosła efektu, to mamy jeszcze inne możliwości – wyjaśnia pani Anna. Wybrali pomoc oferowaną przez Uniwersytecki Szpital Kliniczny we Wrocławiu.

Od tego momentu cała rodzina musiała żyć w ścisłym reżimie sanitarnym: izolacja od świata zewnętrznego, kategoryczny zakaz bliskich kontaktów z osobami z zewnątrz i wychodzenia do miejsc publicznych. Wszystko po to, by malca nie dopadła jakakolwiek infekcja. Dodatkowo Olaf był zabezpieczony lekami przeciw infekcjom.

– Najbardziej baliśmy się lotu do Polski, bo w samolocie nie ma odpowiedniej cyrkulacji powietrza. Na szczęście udało się, było wszystko w porządku ‒ opowiada.

Trzeba zmodyfikować komórki macierzyste

Do wrocławskiego Przylądka Nadziei Olaf trafił w sierpniu ubiegłego roku. Od razu zaczęły się przygotowania do terapii. Anna Korytkowska, mama chłopca przyznaje, że początkowo czuła przerażenie. Ale jednocześnie bardzo zaskoczył ją wysoki poziom Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu.

– Mieliśmy pewne obawy, lecąc tutaj. Na szczęście pan profesor Kałwak szczegółowo wyjaśnił nam wszystkie niuanse tej terapii. To nas uspokoiło – uśmiecha się pani Anna. – Jestem bardzo wdzięczna wszystkim lekarzom i całemu personelowi kliniki, że pozwolili nam tę całą trudną procedurę przetrwać.

Jednym z pierwszych etapów leczenia była afereza komórek macierzystych z krwi obwodowej małego pacjenta. Chłopiec był przez kilka godzin podłączony do separatora komórkowego, który jedną linią pobiera komórki, wiruje, rozdziela krew na warstwy komórkowe i do jednego woreczka zbiera tę warstwę, w której znajdują się komórki macierzyste układu krwiotwórczego. Pozostała krew wraca do naczyń krwionośnych pacjenta.

Jak mówi dr Monika Mielcarek–Siedziuk, pediatra i transplantolog kliniczny z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej USK, w porównaniu z typowymi przeszczepami autologicznymi suma wyizolowanego materiału była bardzo duża. – Zebraliśmy 50 milionów komórek macierzystych na kilogram masy ciała pacjenta – wyjaśnia. – Patrząc na objętość, to były około 54 mililitry. Biorąc pod uwagę, że mamy do czynienia z pacjentem, który waży około 5 kilogramów, jest to bardzo dużo.

To trudna operacja zwłaszcza, dlatego że pacjent jest małym, ruchliwym dzieckiem z niewielką objętością krwi krążącej w organizmie – to zaledwie około pół litra! A trzeba zebrać jak największą ilość komórek.

– Dzięki współpracy rodziców pacjenta i jego samego (był uprzejmy zasnąć dwa razy w trakcie procedury, która trwała około 4-5 godzin), wszystko udało się przeprowadzić idealnie – uśmiecha się pani doktor.

Pobrany materiał został natychmiast wysłany samolotem do Lejdy w Holandii, gdzie prof. Arjan Lankester wraz z zespołem naukowców, od prawie 20 lat pracuje nad technologią modyfikacji genetycznej komórek macierzystych. Do genomu wyizolowanych komórek chorego wprowadza się gen kodujący (RAG1) na miejsce tego działającego niewłaściwie. Procedura trwa od dwóch do trzech tygodni. Tak przygotowane, zamrożone komórki wróciły do Polski. Przed ich podaniem Olaf został poddany chemioterapii. Dzień „zero” nadszedł 14 października.

– Profesor Lankester przyjechał do naszej kliniki, by na miejscu obserwować pierwsze podanie zawiesiny kilkunastu mililitrów zmodyfikowanych komórek. Teraz pozostaje czekać na odnowę. Hematologiczna odnowa, zgodnie z oczekiwaniami, była widoczna już po 2-3 tygodniach od podania. O pełnym sukcesie terapii genowej będzie można mówić około czwartego miesiąca od infuzji – tłumaczy prof. Krzysztof Kałwak.

Po tym etapie działania terapeutyczne były skupione na profilaktyce przeciwinfekcyjnej. Tę będzie można odstawić, gdy w pełni zaczną działać odnawiające się, zmodyfikowane komórki odpowiadające za odporność. Po czterech miesiącach przebywania we wrocławskiej klinice, na Boże Narodzenie Olaf i jego rodzice dostali przepustkę – mogli się wspólnie wybrać do rodziny. Ale będą wracać do USK, bo mały pacjent musi być pod opieką specjalistów.

Jak częste wizyty są konieczne? Profesor Kałwak mówi, że na razie Olaf przyjeżdża na jednodniowe kontrole raz na dwa tygodnie. Niebawem ten czas między wizytami w Przylądku Nadziei wydłuży się do miesiąca, a wreszcie – do trzech miesięcy. – Tak będzie do chwili, gdy jego odporność wróci do normy takiej, jak u zupełnie zdrowego dziecka. Już jest prawie idealna, ale brakuje nam jeszcze może trzech miesięcy do uzyskania pożądanego efektu – wyjaśnia prof. Kałwak.

Mama Anna Korytkowska z małym Olafem w Przylądku Nadziei
Fot. z archiwum USK

Innowacyjne terapie we Wrocławiu

Profesor Krzysztof Kałwak nie kryje radości z tego, że terapię opracowaną w Lejdzie udało się przenieść na nasz grunt. – Jestem dumny, że w ramach Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu rozwijamy nowatorskie, innowacyjne terapie, w tym autologiczną terapię genową z wykorzystaniem zmodyfikowanych genetycznie komórek macierzystych hematopoezy – mówi. Jak dodaje, współpraca z ośrodkiem w Lejdzie (i innymi) cały czas jest rozwijana.

Zastosowana u małego Olafa terapia genowa w SCID RAG1 to niekomercyjne badanie kliniczne finansowane ze środków Komisji Europejskiej. Liderem projektu jest ośrodek akademicki w Lejdzie, a USK realizuje to badanie w Polsce. Międzynarodowy projekt jest zaplanowany na dwa lata, ale każde dziecko, które otrzymało terapię genową, przez co najmniej kolejnych 15 lat będzie poddawane corocznej obserwacji w ramach rutynowej opieki klinicznej nad pacjentem po przeszczepie.

Radości z tego, że nowoczesne terapie są stosowane u nas nie kryje prof. dr hab. Piotr Ponikowski, rektor Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Podkreśla, że dzięki innowacyjnej terapii genowej, przeprowadzanej w ramach unijnego, międzynarodowego projektu RECOMB, UMW może zaoferować swoim pacjentom szansę na życie bez konieczności ryzykownej i toksycznej transplantacji od dawcy.

– To ogromny krok naprzód w medycynie translacyjnej, który potwierdza pozycję Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu i Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego jako liderów w Europie Środkowo-Wschodniej. Innowacyjne terapie są i będą u nas – tak, by pacjenci nie musieli jeździć za granicę w poszukiwaniu ratunku, a ich rodzice nie musieli szukać środków na drogie hospitalizacje we Włoszech, Holandii czy Wielkiej Brytanii – wyjaśnia.

Terapia genowa to kolejny międzynarodowy projekt realizowany w Klinice Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu. W 2020 roku w Przylądku Nadziei po raz pierwszy zastosowano terapię CAR-T. Dla dzieci chorych na białaczkę limfoblastyczną, które wyczerpały już wszystkie możliwości leczenia, była to ostania szansa na uratowanie życia. Do tej pory w klinice wykonano już ponad 40 takich zabiegów.

Doktor Marcin Drozd, dyrektor Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu zapowiada, że docelowo we Wrocławiu ma powstać Quality Treatment Center – ośrodek referencyjny dla innowacyjnego leczenia pacjentów z Europy Środkowo-Wschodniej.

– Chcemy wprowadzać nowoczesne technologie z zagranicy, by chorzy nie musieli pokonywać tysięcy kilometrów w poszukiwaniu terapii. Już dziś nasz ośrodek jest liderem we wdrażaniu nowoczesnych metod leczenia w regionie – podkreśla.

Profesor Krzysztof Kałwak przyznaje, że kierowana przez niego klinika już przygotowuje się do stosowania terapii takiej, jak w przypadku Olafa, u innych małych pacjentów. Klinika ma bowiem możliwość zastosowania tej terapii przy współpracy z ośrodkiem w holenderskiej Lejdzie.

– Przygotowujemy się także do tego, by się stać Quality Treatment Centre, czyli  centrum doskonałości dla terapii leukodystrofii metachromatycznej przy pomocy terapii genowej, bardzo podobnej do tej, którą zaoferowaliśmy Olafowi (choć tu oczywiście mamy do czynienia z inną chorobą i trochę inną technologią). Procedura jest zbliżona do tej, którą zastosowaliśmy u Olafa: najpierw pobieramy komórki macierzyste od dziecka, wysyłamy je tym razem do Mediolanu (a nie, jak w przypadku Olafa, do Lejdy). Wracają do nas zmodyfikowane, podajemy chemioterapię, przeszczepiamy komórki, a potem czekamy na efekt – tłumaczy profesor. I dodaje, że to zupełnie inna jednostka chorobowa – metaboliczna, neurodegeneracyjna. Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej ma stać się 6. ośrodkiem w Europie, który oferuje tę terapię – na razie oferują ją: Manchester, Utrecht, Mediolan, Tybinga i Paryż. – Idea jest taka, by oferować tę terapię nie tylko Polakom, ale także pacjentom z Czech, Słowacji i Węgier. Oczywiście wszystko zależy od zawartych porozumień i umów – zastrzega prof. Kałwak. Jak mówi, do końca roku klinika powinna być do tego gotowa.

Natomiast w nieodległej przyszłości w Przylądku Nadziei mają być oferowane inne terapie genowe (w tym CAR-T w innych jednostkach chorobowych), które na Zachodzie już są w fazie badań klinicznych.

– Myślę, że to realne, bo w tej chwili jesteśmy ośrodkiem rozpoznawanym w Europie jako numer jeden za linią Odry. Można powiedzieć, że jesteśmy już nawet nie Przylądkiem Nadziei, ale Półwyspem Nadziei – uśmiecha się prof. Krzysztof Kałwak.

Od prawej: prof. Krzysztof Kałwak, prof. Piotr Ponikowski rektor UMW, dr Marcin Drozd dyrektor USK i Anna Korytkowska
Fot. z archiwum USK