Meandry swoistej immunoterapii alergenowej

Swoista immunoterapia alergenowa (SIA) należy, w wielu opiniach eksperckich, do jedynej metody przyczynowej leczenia różnych fenotypów klinicznych choroby alergicznej, spowodowanej wieloma alergenami, wywołującymi reakcję immunologiczną typu I, IgE zależną według klasyfikacji Gella i Coombsa. Zastosowanie SIA powinno spowodować u pacjenta nadwrażliwego na alergeny tolerancję tych alergenów oraz anergię komórek immunologicznie kompetentnych, głównie poprzez osiągnięcie równowagi aktywności limfocytów o fenotypie Th1 i Th2. Najczęściej stosuje się metody podskórne (SCIT), podjęzykowe (SLIT), doustne (OIT) lub naskórne (EPIT) podawania preparatów odczulających w różnych wciąż poszukiwanych modyfikacjach. Powszechnie dostępne są licencjonowane szczepionki do immunoterapii alergicznego nieżytu nosa (ANN), astmy oskrzelowej alergicznej i nadwrażliwości na jad owadów. Podejmuje się także próby uzyskania tolerancji alergenów w atopowym zapaleniu skóry i alergii pokarmowej, które wciąż wymagają badań klinicznych  nad ich skutecznością oraz bezpieczeństwem.

prof. dr. hab. Bernard Panaszek
profesor Collegium Witelona, Uczelnia Państwowa w Legnicy, emerytowany kierownik Katedry i Kliniki Chorób, ewnętrznych i Alergologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, alergolog i internista akademicki. Dorobek naukowy i kliniczny z zakresu patofizjologii astmy, POChP, pokrzywki, chorób przewlekłych, znaczenia autoreaktywności IgE w zjawiskach immunologicznych i wielochorobowości. Aktywność kliniczna: konsultacje profesorskie w Gabinecie Internistyczno-Alergologicznym we Wrocławiu.

W SIA osób nadwrażliwych na alergeny powietrznopochodne (wziewne) stosuje się szczepionki, składające się z ekstraktu jednego alergenu lub mieszanki wielu alergenów. W przypadkach pacjentów chorych na ANN lub astmę oskrzelową, z nadwrażliwością alergiczną monowalentną (uczuleniem na jeden alergen główny, jednocześnie dominujący), wybór preparatu do SIA nie stanowi większego problemu, a możliwość podania wyselekcjonowanej, odpowiedniej do SIA okołosezonowej lub całorocznej szczepionki, zawierającej jeden alergen stawia zarówno chorego, jak i alergologa, w komfortowej sytuacji. Stwierdzenie nadwrażliwości wieloważnej (poliwalentnej) u pacjenta reagującego na wiele alergenów stanowi poważny problem do rozwiązania w postaci ustalenia algorytmu podania kilku pojedynczych alergenów lub składu szczepionki (mieszanki alergenów), wynikający z liczby tych alergenów oraz ich rzeczywistej możliwości wywoływania objawów choroby alergicznej. Pojawiają się wtedy trudne kwestie wyboru alergenów do podawania pojedynczej substancji albo szczepionki wieloskładnikowej w oparciu o domniemaną, decydującą rolę alergenu dominującego, który nie zawsze musi być alergenem głównym.

Badania epidemiologiczne profilu nadwrażliwości alergicznej wykonane na dużej grupie populacyjnej (11355 uczestników) za pomocą skórnych testów punktowych i oznaczenia swoistych IgE wykazały, że uczulenie wieloważne obserwuje się częściej (2,8-25,3%) niż uczulenie na jeden alergen (16,2-19,6%). Różnice powyższe są bardziej wyraziste w odniesieniu do osób nadwrażliwych alergicznie, ponieważ dane epidemiologiczne i badania kliniczne wykazują, że 51% do 81% pacjentów w USA i Europie jest uczulonych na wiele alergenów. Nie dziwi zatem, że w dziedzinie immunoterapii alergenowej toczy się wiele dyskusji dotyczących podejścia terapeutycznego do grupy osób z nadwrażliwością poliwalentną w algorytmie podawania w szczepionce kilku alergenów zgodnie z wykazanym profilem nadwrażliwości. Albo podawania jednego alergenu dominującego, odpowiedzialnego za istotne objawy u pacjenta. Odrębnym zagadnieniem, eskalującym stopnie trudności oceny skuteczności i wyboru metody SIA, jest pojawiający się w przypadkach pacjentów z nadwrażliwością na alergen okresowy (sezonowy) i całoroczny, w aspekcie porównania skuteczności immunoterapii alergenowej alergenem całorocznym u chorych ze współistniejącymi alergiami sezonowymi i odwrotnie. Znajomość biomarkerów, które mogą identyfikować osoby reagujące na leczenie, monitorowanie leczenia, przewidywanie trwałości odczulania i określanie ryzyka zdarzeń niepożądanych, wydaje się niezbędna w podejmowaniu decyzji klinicznych i planowaniu ukierunkowanego i skutecznego leczenia.

Wybór alergenów do skutecznej SIT nie jest prosty. Większość opublikowanych wyników badań dotyczy skuteczności SIA u pacjentów nadwrażliwych na alergeny roztocza kurzu domowego, wybranych pyłków roślin, sierści i naskórka zwierząt. Natomiast mniej wiadomo na temat skuteczności i bezpieczeństwa SIA wobec alergenów grzybów pleśniowych. Wybór odpowiedniego alergenu opiera się zwykle na połączeniu danych wywiadu z wynikami punktowych testów skórnych lub testów in vitro, to jest oznaczeniu swoistych IgE i komponentów alergenowych za pomocą testów molekularnych, które umożliwiają również zwykle określić alergiczne reakcje krzyżowe. Wybór alergenu dominującego (komponentu), powodującego najwyższe stężenie swoistej IgE oraz największy odczyn skórny i odczulanie białkiem tego alergenu w przypadku uczulenia wieloważnego na kilka alergenów, stanowi jednocześnie kuszące i kontrowersyjne rozwiązanie.

Wynika ono z szeregu dobrze zaplanowanych, obejmujących duże grupy chorych, badań klinicznych, które wykazały, że immunoterapia podjęzykowa pojedynczym ekstraktem alergenów pyłku traw okazała się równie bezpieczna i skuteczna u pacjentów z alergią poliwalentną uczulonych na wiele, poza pyłkiem traw, alergenów z objawami poza sezonem pylenia traw, jak u pacjentów uczulonych tylko na jeden alergen. Nie zaobserwowano różnic w skuteczności ani w bezpieczeństwie stosowania w grupie  pacjentów z alergią poliwalentną, a skuteczność SLIT w hamowaniu objawów ANN z zapaleniem spojówek zależała przede wszystkim od dawki ekstraktu alergenowego w tabletce podjęzykowej (300 IR i więcej), co ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej. Powyższe dane sugerują, że pacjent, wykazujący w badaniach uczulenie wieloważne, niekoniecznie musi w charakterystyce klinicznej wykazywać objawy odpowiadające każdemu stwierdzonemu w testach uczuleniu na pojedynczy alergen, ponieważ relacje mogą dotyczyć powiązania objawów z alergenem dominującym. Innym argumentem za indywidualnym wyborem jednego ekstraktu alergenu dominującego do SIA, w grupie uczulających pacjenta poliwalentnie, może być kontekst alergicznych reakcji krzyżowych alergenu dominującego z pozostałymi alergenami, sugerujący uzyskanie szerszego efektu terapeutycznego.

Niektóre prace sugerują, że efekty odczulania jednym ekstraktem alergenowym pacjentów z nadwrażliwością wieloważną są podobne do wyników uzyskanych w przypadkach osób z monoalergią, u których jednak immunoterapia pojedynczym alergenem jest niezaprzeczalnie  najbardziej skuteczna niezależnie od stanu uczulenia. Takie zachęcające sugestie nie są zgodne z poglądami innych autorów, którzy podkreślają znaczenie relacji pomiędzy profilem uczulenia, a skutecznością składu szczepionki odczulającej. Dopasowanie i niedopasowanie między profilami uczulenia molekularnego, określanego swoistymi IgE, a składem SIA, pomimo znacznego zainteresowania immunoterapią dostosowaną do potrzeb pacjenta, nadal nie ma praktycznego przełożenia i wydaje się dalekie od rozwiązania. Wciąż nie ma odpowiedzi na pytanie, czy pacjenci z różnymi profilami uczulenia reagują inaczej na tę samą immunoterapię swoistą dla alergenu, czy nie. Skalę trudności egzemplifikuje analiza porównawcza wszystkich możliwych kombinacji profili uczulenia molekularnego 176 uczestników badania z profilem molekularnym preparatu ekstraktu alergenu SIA, który był wcześniej testowany klinicznie pod kątem alergii na pyłki tymotki. Okazało się, że istnieje aż pięć kategorii dopasowania/niedopasowania molekularnego między profilem uczulenia IgE pacjentów a składem komponentowym szczepionki. Kategorię idealnego dopasowania składu molekularnego SIA, który dokładnie odpowiadał profilowi uczulenia molekularnego IgE pacjenta, stwierdzono zaledwie u 4% uczestników tego badania, co świadczy o konieczności dostosowania preparatu SIA do potrzeb pacjentów na podstawie lokalnych badań populacyjnych.

Algorytmy immunoterapii alergenowej jednoskładnikowej i wieloskładnikowej opierają się na różnorodnych podstawach, wynikających z badań klinicznych oraz empirycznego doświadczenia różnych środowisk alergologicznych, które publikują swoje lokalne eksperckie opracowania grup roboczych w postaci wytycznych do rozwiązań organizacyjnych i merytorycznych, obowiązujących w indywidualnej procedurze aplikowania ekstraktu odczulającego. W Europie większość preparatów do immunoterapii alergenowej zawiera pojedyncze alergeny, podczas gdy preparaty do SIA w Stanach Zjednoczonych zawierają średnio 8 różnych składników. Wydaje się, że priorytety przygotowania szczepionek do immunoterapii alergenowej powinny obejmować wybór, całkowitą liczbę i proporcje każdego składnika alergenowego w mieszankach terapeutycznych. Ponadto, niektóre ekstrakty alergenów reagują krzyżowo, ale mogą też być niekompatybilne z innymi ekstraktami (obecność proteaz roztocza), gdy są łączone w szczepionce odczulającej, co skutkuje obniżonym potencjałem terapeutycznym dla pacjenta. Należy też wziąć pod uwagę dowody niezgodności, między innymi dotyczące mieszanek ekstraktów pyłków traw i roztocza kurzu domowego i z pewnością unikać niekompatybilnych kompozycji ekstraktów alergenowych w szczepionkach odczulających

Alternatywą dla mieszania ekstraktów alergenowych zarówno w przypadku SLIT, jak i SCIT jest podawanie wielu ekstraktów pojedynczych alergenów o różnych porach dnia lub w różnych miejscach, ale można wyobrazić sobie trudności logistyczne w realizacji takiego schematu  szczególnie u dzieci.

Ocena skuteczności immunoterapii jednym alergenem i mieszanką wielu alergenów nie jest łatwa, ponieważ trudno znaleźć w piśmiennictwie prace kliniczne porównujące znaczenie stosowania szczepionki iniekcyjnej jednoalergenowej w grupie pacjentów wrażliwych na jeden alergen i jednocześnie odpowiednio dobranej grupie kontrolnej osób polialergicznych. Praktycznie większość opublikowanych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań dotyczą szczepionek, zawierających pojedyncze alergeny. Te dominujące badania (metaanalizy) wskazują, że zarówno SCIT, jak i SLIT są skutecznymi metodami leczenia alergicznego zapalenia nosa i astmy oskrzelowej alergicznej. Istnieją natomiast sprzeczne dowody na skuteczność szczepionek wieloskładnikowych stosowanych w postaci mieszanek ekstraktów alergenowych bez względu na podanie ich w postaci SCIT lub SLIT. W przypadku osób z polialergią immunoterapią za pomocą mieszanki wielu ekstraktów alergenowych obserwuje się rozbieżne dowody skuteczności, ponieważ badania wykazują albo brak efektu, albo wybiórcze efekty z ograniczonymi dodatkowymi korzyściami w porównaniu z monoterapią.

W jednym z badań klinicznych randomizowanych, przeprowadzonych na dużej grupie pacjentów wykazano wysoką skuteczność szczepionki pojedynczego alergenu SCIT w dużej części (78%) pacjentów wrażliwych na wiele alergenów. Co więcej, nie wykazano w tej pracy istotnych statystycznie różnic pomiędzy tą podgrupą pacjentów, a podgrupą chorych wrażliwych na jeden alergen. Z uwzględnieniem i oceną takich parametrów jak punktowa skala objawów, skala leczenia, poziom jakości życia i uczucie ogólnej satysfakcji.

Podsumowując, można powiedzieć, że podjęzykowa lub podskórna immunoterapia wieloalergenowa u pacjentów z  uczuleniem wieloważnym  wymaga więcej danych potwierdzających jej skuteczność w dużych badaniach klinicznych, aby uznać taki algorytm SIA za w pełni wiarygodną i skuteczną opcję terapeutyczną. Przeprowadzenie wiarygodnych badań porównawczych bezpośrednich z wydzieleniem grupy chorych z alergią monowalentną, leczonych szczepionką składającą się z wielu alergenów, może okazać się niemożliwe z powodów etycznych. Z pewnością należy krytycznie podchodzić do złożonych mieszanek alergenowych, szczególnie podejrzanych o niekompatybilność poszczególnych ekstraktów alergenów. Niewątpliwie pomocnym narzędziem w doborze składu szczepionki, typowaniu alergenu głównego będzie diagnostyka molekularna, typująca komponenty alergenowe. Pomimo tego, SIA nadal znajdować się będzie w obszarze terapii w przewadze zależnej od czystej empirii, opierającej się na przekonujących, ale niejednoznacznych wynikach badań opisujących skuteczność tej metody leczenia.

 Bernard Panaszek